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我发现两个新的潜在抗癌小分子化合物

2018年03月04日已有人阅读病友分享我想学蜂疗

《化学生物学》杂志（Chemistry　&　Biology）发表文章称，在国际上首次发现两个新的潜在抗癌小分子化合物K-8008与K-8012，能够以全新的方式结合于特异癌蛋白表面，诱导肿瘤细胞凋亡。以厦门大学药学院为排名第一单位，药学院博士生陈鲤群为共同第一作者，张晓坤教授和苏迎教授为共同通讯作者。

此前，张晓坤课题组于2010年发文国际著名杂志《癌细胞》(Cancer　Cell)，揭示了核受体RXRα在细胞癌变过程中被切割，产生了一种N端截短的癌蛋白——tRXRα。tRXRα在肿瘤细胞中特异性表达，它能够同PI3K的调节亚基p85α相互作用，并激活AKT进而促进肿瘤的生长。

tRXRα在癌细胞中的特有性，使其成为癌症治疗的新靶点。张晓坤课题组发现，非甾体类抗炎药（NSAID）舒林酸及其衍生物K-80003能够靶向tRXRα，诱导肿瘤细胞凋亡。但具体靶向机制尚不清楚，这是核受体领域的一个重大科学问题，受到国内外同行的广泛关注。与此同时，靶向RXRα传统配体结合口袋（Ligand　Binding　Pocket,LBP）的药物所带来的副作用使得针对RXRα的药物开发受到阻碍。

因此，张晓坤课题组联合苏迎课题组、厦门大学化学化工学院黄培强课题组以及美国Sanford-Burnham医学研究所Liddington课题组，针对潜在的抗癌药物分子K-80003进行优化和改造，合成了一系列K-80003的衍生物。通过蛋白质-化合物共结晶、X衍射、计算机模拟等方法，发现其中两个特殊的化合物K-8008和K-8012能够以独特的方式结合到RXRα-LBD分子表面上的一个全新位点，而不是传统的配体结合口袋（LBP），这种全新的结合方式诱导tRXRα形成同源四聚体，从而抑制tRXRα介导的PI3K/AKT肿瘤细胞生存通路的激活，最终导致肿瘤细胞死亡。

这个发现不仅阐述了抗炎药物发挥抗肿瘤作用的一个重要的分子结构基础，同时也为规避RXRα经典靶向药物在发挥抗癌疗效时所带来的副作用提供了全新的视角和思路，对开发特异性靶向tRXRα的低毒、高效抗癌药物意义重大。

这是继2013年张晓坤课题组、苏迎课题组与化学化工学院黄培强课题组合作发文《欧洲药物化学杂志》（European　Journal　of　Medicinal　Chemistry）之后的又一次跨学科跨领域合作的重大突破，是厦门大学自主研发抗癌药物方面的又一次重大进展，具有十分重要的理论和实际应用价值。