蜂疗网【论文汇编】蜂针治疗癌性疼痛的临床疗效及其作用机制研究进展
本文摘自：世界蜂疗大会论文集
张洁雯1 郭子宁2 高翠1 许明珠2 李万瑶2*（1.广州中医药大学附属深圳医院（福田），深圳，518034；广州中医药大学，广州，510000；南方医科大学深圳医院康复医学科 广东深圳 518100）
【摘要】癌性疼痛（Cancerous pain, CNCP）为癌症进展过程中的主要并发症之一，其带来的负面作用已严重影响着癌症患者的生活质量。目前，三阶梯止痛疗法是治疗CNCP的一线管理策略，阿片类药物在其中为核心。然而在产生积极作用的同时，长期服用会导致恶心呕吐、呼吸抑制、便秘、尿潴留、成瘾性等不良反应。蜂针疗法是近年来一种新兴治疗CNCP的症状管理措施，具有疗效好、不良反应少等优势，作为一种结合针、药、灸三者作用为一体的复合型疗法，蜂针可通过调节疼痛阈值、影响痛觉传递、抑制内源性镇痛物质的传递及分泌等多种不同途径发挥镇痛作用。然而，目前尚缺乏蜂针治疗CNCP的临床疗效及其作用机制的总结，有必要对现有的研究进展进行系统性概括，以期让读者进一步了解蜂针治疗CNCP的相关研究进展。
【关键词】蜂针疗法；癌性疼痛；三阶梯止痛疗法；综述
Abstract： Cancerous pain (CNCP) is one of the major complications during cancer progression, and its negative effects have seriously affected the quality of life of cancer patients. Currently, the three steps analgesic ladder is the first-line management strategy for treating CNCP, with opioids are the center of it. However, while producing positive effects, long-term use can lead to adverse effects such as nausea, vomiting, respiratory depression, constipation, urinary retention, addiction or dependence. Bee venom acupuncture therapy is an emerging symptom management measure for the treatment of CNCP in recent years, which has the advantages of good efficacy and fewer adverse effects. As a composite therapy combining the effects of needles, drugs, and moxibustion, bee venom acupuncture can exert analgesic effects by regulating the pain threshold, influencing on nociceptive transmission, inhibiting of transmission and secretion of endogenous analgesic substances, and other different pathways. However, the summary of the clinical efficacy of bee-acupuncture in the treatment of CNCP and its mechanism of action is lacking, and it is necessary to provide a systematic overview for the existing research progress, with a view to providing readers with a further understanding of the relevant research progress of bee venom acupuncture in the treatment of CNCP.
Key words: Bee venom acupuncture therapy; Cancerous pain; Three steps analgesic ladder; Review
概述
目前，癌性疼痛（Cancerous pain, CNCP）是癌症患者最常见且最令人痛苦的症状之一。据统计，25%首次诊断的癌症患者会出现CNCP，在晚期及临终阶段的患者中高达60%至80%[1]。CNCP的发生影响着治疗的依从性促使癌症患者无法得到最佳的治疗效应，同时极大影响着该类患者的生活质量。
CNCP的发病机制主要由于肿瘤直接侵犯神经或压迫周围组织，引发神经病理性疼痛；此外，肿瘤自身引起的局部或全身炎症反应，也会促使刺激神经末梢敏化，产生疼痛；不仅如此，癌症的手术治疗、放化疗等也可导致CNCP的发生[2]。
目前CNCP的治疗以世界卫生组织（World health organization, WHO）颁布的《癌痛三阶梯止痛治疗指南》作为一线管理策略，该指南根据疼痛的不同程度，分别使用非甾体抗炎药、非甾体抗炎药联合弱阿片类药物、非甾体抗炎药联合强阿片类药物，具有镇痛效果显著、针对性强的优势[3-4]。然而，随着阿片类药物的剂量不断增加，使用的时间不断延长，该类药物会导致极大的不良反应，包括恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、尿潴留等[5]。此外，阿片类药物使用障碍的危害不可忽视，成瘾性对于接受多种治疗的癌症患者来说也是其中一大挑战[6]。因此，有必要进一步探索具有疗效好、副作用小的治疗措施。
蜂针疗法展现出了良好的潜力。蜂针疗法结合了针、药、灸三者的作用为一体，通过利用蜜蜂蜇刺人体穴位，在引发“得气”感的同时，释放蜂毒(Bee venom, BV)的有效成分，协同发挥疗效[7]。已有不少循证研究证实了蜂针能够辅助阿片类药物或直接缓解CNCP的严重程度[8-9]。然而目前尚缺乏蜂针治疗CNCP的临床疗效及其作用机制的总结，有必要对现有的研究进展进行系统性概括。
循证研究表明蜂针治疗CNCP具有确切的临床疗效
在一项针对肺癌伴有CNCP人群的随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）中，蜂针联合氨酚双氢可待因片对比单独使用氨酚双氢可待因片，可更有效改善视觉模拟评分（Visual analogue scale, VAS）、提高患者的卡氏评分（Karnofsky performance status, KPS），同时蜂针组的镇痛起效时间、止痛持续时间更具优势，提示蜂针联合氨酚双氢可待因片可能起到疗效协同增幅效应[10]；此外，在另一项受试者人群为肝癌伴有CNCP的研究中，使用疼痛数字评分（Numerical rating scale, NRS）和癌性疼痛控制障碍问卷评分（Barriers questionnaire, BQ）等“以患者为中心的”的评估工具，结果显示蜂针治疗显著改善了患者的NRS、BQ评分，极大减轻了患者的痛苦[11]。蜂针辅助“金标准”三阶梯镇痛药物的研究结果令人鼓舞，蜂针联合三阶梯镇痛药物组的总有效率比单独使用三阶梯镇痛药物组更高，且出现不良反应的频次更少[12]。
蜂针治疗癌性疼痛的作用机制
关于蜂针的作用机制实际上早有提及，《赤水玄珠》云：“取黄蜂之尾针合硫炼，加水麝为药。置疮汤头，以火点而灸之。”，即蜂针为针、药、灸三者作用于一体，是一种复合型的针灸疗法。其中，蜂针以蜜蜂的尾刺作为针具，蛰刺局部皮肤可达到类似于常规体针的物理刺激效果[13]，此为其针刺作用；BV可在蛰刺时随尾针进入人体，具有多种有效成分能够减少炎性因子的释放，同时其成分能够起到温热、疼痛减轻的效果，此为其药、灸作用[14]。
2.1蜂毒治疗CNCP的药理作用机制
BV可通过神经机制，如提高疼痛阈值、影响痛觉传递等途径缓解癌症患者的疼痛程度。研究表明，BV可调节有髓鞘A纤维的背根神经节（Dorsal root ganglia, DRG）动作电位阈值，从而上调患者的疼痛阈值以减轻癌症化疗患者产生的神经性疼痛[15]。在介导CNCP发生的过程中，辣椒素受体(TRPV1,Transient receptor potential vanilloid sub-family member 1) 作为一种与痛觉传递有密切联系的膜上离子通道型受体起到重要作用，预处理BV能降低DRG中TRPV1的表达水平,同时提高大鼠的疼痛阈值,影响痛觉传递[16]。此外，BV中多种活性成分具有亲神经性，可作为一种神经毒，选择性阻滞烟碱型胆碱受体，影响脑部高级神经的生物电活性，具有明显的神经节阻滞作用，与BV镇痛作用机制密切相关[17]。
BV镇痛的作用机制还可能与抑制内源性疼痛介质传递、增加内源性镇痛介质分泌相关。β-内啡肽(Beta-endorphin, β-EP)为一种内源性镇痛物质,能够与局部组织受体结合发挥外周镇痛作用，而蜂毒肽能够刺激离体大鼠腺垂体释放β-EP [18]。在一项针对小鼠疼痛模型的实验中发现，BV对小鼠的血清β-EP、外周血P物质(Serum substance P, SP)的水平进行了调控，从而发挥镇痛作用[19]。
此外，蜂毒成分复杂，内含多种有效活性成分，对于治疗CNCP或存在更多可能机制。
2.2蜂针治疗CNCP的潜在作用机制
蜂针能够起到类似于针刺的物理刺激作用。针刺是利用细针，插入刺激特定穴位，引发“得气”感发挥疗效。目前，关于针刺在CNCP中发挥疗效的相关机制已进行多项研究验证，如在一项针对大鼠骨癌疼痛（Bone cancer pain, BCP）模型的动物实验中，针刺刺激能够改善BCP大鼠模型中的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，其镇痛机制可能与减少P2X3R在BCP大鼠同侧DRGs中的过表达和功能活性从而影响神经信号传导有关[20]。此外，针刺可能会通过激活下行抑制系统来阻止疼痛，中缝-脊髓（Raphe-spinal,R-S）神经元是疼痛信息上行通路中的非特异性神经元，能形成一个负反馈环路来调节疼痛信息的输入，针刺可以激活R-S神经元，抑制伤害性反应的输入产生镇痛作用[21]。尽管蜂针具有针刺的部分作用，然而是否通过上述潜在的机制缓解CNCP的发生亟待进一步探索。
2.3 特定穴位的治疗效果
采用特定穴位治疗CNCP可能会进一步扩大蜂针的疗效，足三里位于多气多血之阳明胃经，可补益气血、扶正祛邪。
在化疗药物所导致的CNCP模型小鼠中，BV注射足三里穴组比非穴位组更够产生更显著的疼痛减轻效果[22]。此外，BV预处理足三里比安慰穴对疼痛行为更能够产生抗伤害作用[23-24]。
结语
CNCP的发生机制有多种，涉及神经、免疫、内分泌等，阿片类药物作为其核心治疗药物在临床应用上存在诸多不良反应。蜂针作为一种新兴的CNCP治疗方式已被临床证实具有良好的治疗效果，联合镇痛药物使用具有疗效协同增幅效应，且能够减少不良反应的发生，具有重要的临床意义。对于蜂针治疗CNCP的作用机制，多项研究表明蜂针疗法结合针、药、灸三者作用，可通过调节疼痛阈值、影响痛觉传递、抑制内源性镇痛物质的传递及分泌等多种途径发挥镇痛作用。同时，选取合适的特定穴位进行蜂针操作在治疗上更具优势。
然而，蜂针治疗的临床应用仍需注意可能存在的不良反应，如局部瘙痒、红肿、局部疼痛、呼吸困难等, 需进一步系统化和完善化，以明确蜂针治疗CNCP的优化治疗方案[25]。此外，蜂针疗法在治疗CNCP方面仍缺乏大样本、多中心的临床研究；同时，对于蜂针治疗CNCP是否存在优势人群尚不明确，未来需要更多的研究进一步探索。
参考文献
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世界蜂疗大会（ICA）以秉承开放、包容理念，欢迎和吸纳所有符合条件、愿意为全球蜂疗事业发展治理作贡献的机构和个人加入。
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—— 蜂针治疗癌性疼痛的临床疗效及其作用机制研究进展 ——
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张洁雯1 郭子宁2 高翠1 许明珠2 李万瑶2*（1.广州中医药大学附属深圳医院（福田），深圳，518034；广州中医药大学，广州，510000；南方医科大学深圳医院康复医学科 广东深圳 518100）
作者许明珠
【摘要】癌性疼痛（Cancerous pain, CNCP）为癌症进展过程中的主要并发症之一，其带来的负面作用已严重影响着癌症患者的生活质量。目前，三阶梯止痛疗法是治疗CNCP的一线管理策略，阿片类药物在其中为核心。然而在产生积极作用的同时，长期服用会导致恶心呕吐、呼吸抑制、便秘、尿潴留、成瘾性等不良反应。蜂针疗法是近年来一种新兴治疗CNCP的症状管理措施，具有疗效好、不良反应少等优势，作为一种结合针、药、灸三者作用为一体的复合型疗法，蜂针可通过调节疼痛阈值、影响痛觉传递、抑制内源性镇痛物质的传递及分泌等多种不同途径发挥镇痛作用。然而，目前尚缺乏蜂针治疗CNCP的临床疗效及其作用机制的总结，有必要对现有的研究进展进行系统性概括，以期让读者进一步了解蜂针治疗CNCP的相关研究进展。
【关键词】蜂针疗法；癌性疼痛；三阶梯止痛疗法；综述
Abstract： Cancerous pain (CNCP) is one of the major complications during cancer progression, and its negative effects have seriously affected the quality of life of cancer patients. Currently, the three steps analgesic ladder is the first-line management strategy for treating CNCP, with opioids are the center of it. However, while producing positive effects, long-term use can lead to adverse effects such as nausea, vomiting, respiratory depression, constipation, urinary retention, addiction or dependence. Bee venom acupuncture therapy is an emerging symptom management measure for the treatment of CNCP in recent years, which has the advantages of good efficacy and fewer adverse effects. As a composite therapy combining the effects of needles, drugs, and moxibustion, bee venom acupuncture can exert analgesic effects by regulating the pain threshold, influencing on nociceptive transmission, inhibiting of transmission and secretion of endogenous analgesic substances, and other different pathways. However, the summary of the clinical efficacy of bee-acupuncture in the treatment of CNCP and its mechanism of action is lacking, and it is necessary to provide a systematic overview for the existing research progress, with a view to providing readers with a further understanding of the relevant research progress of bee venom acupuncture in the treatment of CNCP.
Key words: Bee venom acupuncture therapy; Cancerous pain; Three steps analgesic ladder; Review
概述
目前，癌性疼痛（Cancerous pain, CNCP）是癌症患者最常见且最令人痛苦的症状之一。据统计，25%首次诊断的癌症患者会出现CNCP，在晚期及临终阶段的患者中高达60%至80%[1]。CNCP的发生影响着治疗的依从性促使癌症患者无法得到最佳的治疗效应，同时极大影响着该类患者的生活质量。
CNCP的发病机制主要由于肿瘤直接侵犯神经或压迫周围组织，引发神经病理性疼痛；此外，肿瘤自身引起的局部或全身炎症反应，也会促使刺激神经末梢敏化，产生疼痛；不仅如此，癌症的手术治疗、放化疗等也可导致CNCP的发生[2]。
目前CNCP的治疗以世界卫生组织（World health organization, WHO）颁布的《癌痛三阶梯止痛治疗指南》作为一线管理策略，该指南根据疼痛的不同程度，分别使用非甾体抗炎药、非甾体抗炎药联合弱阿片类药物、非甾体抗炎药联合强阿片类药物，具有镇痛效果显著、针对性强的优势[3-4]。然而，随着阿片类药物的剂量不断增加，使用的时间不断延长，该类药物会导致极大的不良反应，包括恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、尿潴留等[5]。此外，阿片类药物使用障碍的危害不可忽视，成瘾性对于接受多种治疗的癌症患者来说也是其中一大挑战[6]。因此，有必要进一步探索具有疗效好、副作用小的治疗措施。
蜂针疗法展现出了良好的潜力。蜂针疗法结合了针、药、灸三者的作用为一体，通过利用蜜蜂蜇刺人体穴位，在引发“得气”感的同时，释放蜂毒(Bee venom, BV)的有效成分，协同发挥疗效[7]。已有不少循证研究证实了蜂针能够辅助阿片类药物或直接缓解CNCP的严重程度[8-9]。然而目前尚缺乏蜂针治疗CNCP的临床疗效及其作用机制的总结，有必要对现有的研究进展进行系统性概括。
循证研究表明蜂针治疗CNCP具有确切的临床疗效
在一项针对肺癌伴有CNCP人群的随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）中，蜂针联合氨酚双氢可待因片对比单独使用氨酚双氢可待因片，可更有效改善视觉模拟评分（Visual analogue scale, VAS）、提高患者的卡氏评分（Karnofsky performance status, KPS），同时蜂针组的镇痛起效时间、止痛持续时间更具优势，提示蜂针联合氨酚双氢可待因片可能起到疗效协同增幅效应[10]；此外，在另一项受试者人群为肝癌伴有CNCP的研究中，使用疼痛数字评分（Numerical rating scale, NRS）和癌性疼痛控制障碍问卷评分（Barriers questionnaire, BQ）等“以患者为中心的”的评估工具，结果显示蜂针治疗显著改善了患者的NRS、BQ评分，极大减轻了患者的痛苦[11]。蜂针辅助“金标准”三阶梯镇痛药物的研究结果令人鼓舞，蜂针联合三阶梯镇痛药物组的总有效率比单独使用三阶梯镇痛药物组更高，且出现不良反应的频次更少[12]。
蜂针治疗癌性疼痛的作用机制
关于蜂针的作用机制实际上早有提及，《赤水玄珠》云：“取黄蜂之尾针合硫炼，加水麝为药。置疮汤头，以火点而灸之。”，即蜂针为针、药、灸三者作用于一体，是一种复合型的针灸疗法。其中，蜂针以蜜蜂的尾刺作为针具，蛰刺局部皮肤可达到类似于常规体针的物理刺激效果[13]，此为其针刺作用；BV可在蛰刺时随尾针进入人体，具有多种有效成分能够减少炎性因子的释放，同时其成分能够起到温热、疼痛减轻的效果，此为其药、灸作用[14]。
BV可通过神经机制，如提高疼痛阈值、影响痛觉传递等途径缓解癌症患者的疼痛程度。研究表明，BV可调节有髓鞘A纤维的背根神经节（Dorsal root ganglia, DRG）动作电位阈值，从而上调患者的疼痛阈值以减轻癌症化疗患者产生的神经性疼痛[15]。在介导CNCP发生的过程中，辣椒素受体(TRPV1,Transient receptor potential vanilloid sub-family member 1) 作为一种与痛觉传递有密切联系的膜上离子通道型受体起到重要作用，预处理BV能降低DRG中TRPV1的表达水平,同时提高大鼠的疼痛阈值,影响痛觉传递[16]。此外，BV中多种活性成分具有亲神经性，可作为一种神经毒，选择性阻滞烟碱型胆碱受体，影响脑部高级神经的生物电活性，具有明显的神经节阻滞作用，与BV镇痛作用机制密切相关[17]。
BV镇痛的作用机制还可能与抑制内源性疼痛介质传递、增加内源性镇痛介质分泌相关。β-内啡肽(Beta-endorphin, β-EP)为一种内源性镇痛物质,能够与局部组织受体结合发挥外周镇痛作用，而蜂毒肽能够刺激离体大鼠腺垂体释放β-EP [18]。在一项针对小鼠疼痛模型的实验中发现，BV对小鼠的血清β-EP、外周血P物质(Serum substance P, SP)的水平进行了调控，从而发挥镇痛作用[19]。
此外，蜂毒成分复杂，内含多种有效活性成分，对于治疗CNCP或存在更多可能机制。
2.2蜂针治疗CNCP的潜在作用机制
蜂针能够起到类似于针刺的物理刺激作用。针刺是利用细针，插入刺激特定穴位，引发“得气”感发挥疗效。目前，关于针刺在CNCP中发挥疗效的相关机制已进行多项研究验证，如在一项针对大鼠骨癌疼痛（Bone cancer pain, BCP）模型的动物实验中，针刺刺激能够改善BCP大鼠模型中的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，其镇痛机制可能与减少P2X3R在BCP大鼠同侧DRGs中的过表达和功能活性从而影响神经信号传导有关[20]。此外，针刺可能会通过激活下行抑制系统来阻止疼痛，中缝-脊髓（Raphe-spinal,R-S）神经元是疼痛信息上行通路中的非特异性神经元，能形成一个负反馈环路来调节疼痛信息的输入，针刺可以激活R-S神经元，抑制伤害性反应的输入产生镇痛作用[21]。尽管蜂针具有针刺的部分作用，然而是否通过上述潜在的机制缓解CNCP的发生亟待进一步探索。
2.3 特定穴位的治疗效果
采用特定穴位治疗CNCP可能会进一步扩大蜂针的疗效，足三里位于多气多血之阳明胃经，可补益气血、扶正祛邪。
在化疗药物所导致的CNCP模型小鼠中，BV注射足三里穴组比非穴位组更够产生更显著的疼痛减轻效果[22]。此外，BV预处理足三里比安慰穴对疼痛行为更能够产生抗伤害作用[23-24]。
CNCP的发生机制有多种，涉及神经、免疫、内分泌等，阿片类药物作为其核心治疗药物在临床应用上存在诸多不良反应。蜂针作为一种新兴的CNCP治疗方式已被临床证实具有良好的治疗效果，联合镇痛药物使用具有疗效协同增幅效应，且能够减少不良反应的发生，具有重要的临床意义。对于蜂针治疗CNCP的作用机制，多项研究表明蜂针疗法结合针、药、灸三者作用，可通过调节疼痛阈值、影响痛觉传递、抑制内源性镇痛物质的传递及分泌等多种途径发挥镇痛作用。同时，选取合适的特定穴位进行蜂针操作在治疗上更具优势。
然而，蜂针治疗的临床应用仍需注意可能存在的不良反应，如局部瘙痒、红肿、局部疼痛、呼吸困难等, 需进一步系统化和完善化，以明确蜂针治疗CNCP的优化治疗方案[25]。此外，蜂针疗法在治疗CNCP方面仍缺乏大样本、多中心的临床研究；同时，对于蜂针治疗CNCP是否存在优势人群尚不明确，未来需要更多的研究进一步探索。
参考文献
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