2014年胃肠癌研讨会上报道的一项研究结果称，一种新型转化生长因子beta受体1(TGF-β1)激酶抑制剂LY2157299一水合物治疗晚期肝细胞癌呈现出有效活性。特别是，它可改善呈中度或较差分化水平且过表达alpha甲胎蛋白的肿瘤患者的疾病进展时间和总生存，法国的肿瘤学家Sandrine Faivre报道称，这提示alpha甲胎蛋白可作为上述化合物药物的生物标志物。

研究者称，对于全部受试者人群而言，出现疾病进展的中位时间为2.8个月，中位总生存期为8.3个月，这两个数据均未见组间差异。与之不同的是，alpha甲胎蛋白缓解者（24%的alpha甲胎蛋白水平较基线时下降超过20%的患者）的转归得到很大改善。

对于alpha甲胎蛋白缓解者而言，出现疾病进展的中位时间为4.3个月，与之相比，非缓解者则为1.5个月，两组中位总生存时间分别为21.4 vs 6.8个月。研究者补充道，alpha甲胎蛋白缓解患者的比例反应了疾病控制时间长且患者总生存延长。

有趣的是，根据基线alpha甲胎蛋白水平分析时发现，alpha甲胎蛋白水平升高组(≥ 200 ng/mL)与alpha甲胎蛋白水平正常组(< 200 ng/mL)的治疗缓解率未见差异。

研究者指出，高基线alpha甲胎蛋白水平意味着预后差。在该组74例患者中，出现疾病进展的中位时间为12周，中位总生存时间为30周。而基线时alpha甲胎蛋白水平< 200 ng/mL的患者人群中，缓解者较未缓解者出现疾病进展和死亡的风险至少下降70%。

Faivre表示，LY2157299用于Child-Pugh分期A或B7期的肝细胞癌患者是安全可靠的。

研究者指出，TGF-β1信号通路与肝细胞癌的进展相关。TGF-β1在E-钙粘蛋白、alpha-甲胎蛋白以及调节T细胞的调控中起重要作用。LY2157299是TGF-β受体1激酶抑制剂，它在不同的肝细胞癌模型中都表现出抗肿瘤活性，并且已证明它用于神经胶质瘤患者毒性表现良好。

在这项研究中，LY2157299抑制TGF-β1受体，并产生药效学效应，导致alpha甲胎蛋白表达下调，E钙粘蛋白血清水平下降。该研究纳入了109例晚期肝细胞癌患者，受试者均出现疾病进展，或不适于索拉非尼治疗，或均仅接受过一种全身性既往治疗，或alpha甲胎蛋白水平升高（这一人群TGF-β信号因子富集）。

Child-Pugh分期为A或B8的肝细胞癌患者经随机分组接受LY2157299一水合物治疗，每28天为一周期，治疗14天，剂量分别为160 或300 mg/d。上述剂量产生了相似的安全性的活性结果，300 mg/d剂量组则达到更好的药物暴露。

研究者报道，根据RECIST标准，大约三分之一的患者可达到疾病稳定状态，而对三个预定潜在的生物标志物的效应则更加令人印象深刻。研究者观察到，大约24%的患者alpha甲胎蛋白水平较基线时下降超过20%；大约53%的患者TFG- β1水平较基线时下降超过20%；大约43%的患者E钙粘蛋白水平下降幅度超过20%（包括36%的alpha甲胎蛋白缓解者）。

Faivre博士指出，全体受试人群8个月的总生存期与其他研究中安慰剂组的中位总生存期相等，然而，她强调获益最可能出现于生物标志物定义的亚组人群中。

研究者认为，通过监测alpha甲胎蛋白，我们可以甄别出哪些患者可以从上述治疗中获益。而其他的大部分患者不能从上述治疗路径中获益。