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“恢复期血浆治疗”到底会在治疗新冠肺炎中扮演一个怎样的角色?

2020年03月02日 已有人阅读 病友分享 我想学蜂疗

恢复期血浆疗法疗法在100多年前就开始尝试。SARS期间,也曾经开展了直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践。

在目前缺乏疫苗和特效药的情况下,“恢复期血浆治疗”到底会在治疗新冠肺炎中扮演一个怎样的角色?

2月14日,第一财经记者对话了中国免疫学会副理事长、中国医学科学院北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师黄波。

他表示,抗体对于治疗感染性疾病有重要性,但也同时提醒,机体产生的抗体并非都能发挥抗病毒的作用。不能够抗病毒的抗体,在某些情况下可以帮助病毒逃避免疫攻击,甚至有可能帮助病毒刺激免疫细胞释放促炎因子,助长细胞因子风暴。

所谓的细胞因子风暴,是指新冠病毒对人体产生的免疫攻击,导致人体免疫系统的紊乱,是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。

1月24日,《柳叶刀》发表的中国新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染病例首批临床数据报告指出,在危重病人中可见细胞因子风暴发生。

大部分抗体缺乏抗病毒效应

第一财经:新型冠状病毒目前还没有找到特效药物,虽然很多科学家都在努力。但是对于6万多患者来讲,有效的治疗还是大家的期望,对于目前发现的恢复期血浆利用抗体来治疗,你怎么看?

黄波:对于新冠肺炎,太多希望寄托于抗体。SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践,也反映出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。

一般理解认为机体只要有了抗体就能够将病毒清除,但抗体并非那样简单。对于抗体的复杂性,甚至对疾病加重的一面,我们需要有足够的认识。

诚然,抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一,针对病毒的中和性抗体(英文名称neutralizing antibody)一旦产生,不但量大而且持久,从而高度有效地阻断病毒进入细胞内,而病毒不能进入细胞,就不能繁殖、扩增,细胞外的病毒就会逐渐自身分解,抗体神奇之处也就在于此。将灭活的病毒颗粒直接注射体内,引发机体产生针对病毒的抗体,这便是传统的疫苗,产生预防接种的效果,当前新冠病毒的疫苗研发,也是遵循这一基本原理。

然而,只要机体产生出抗体,就能控制住病毒,这种想法可能仅仅是一种错觉,真实情况远非如此,有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。

那么,这是危言耸听,还是具有科学道理?一个事实是,许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生,为什么这些抗体不能控制住病毒?这是由于抗体的复杂性所导致。

第一财经:恢复期血清中存在哪些抗体?什么抗体对治疗有作用?

黄波:相同病毒可以产生多种抗体。病毒蛋白质都是异己的蛋白质,对于任何一种异己的蛋白质,机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此,新冠病毒感染人群,个体体内也可以产生多种不同的针对病毒的抗体。

但是,大部分抗体缺乏抗病毒效应。虽然机体产生了针对病毒的多种抗体,但是并不是每种抗体都发挥抗病毒的作用。

抗体要发挥抗病毒的作用,前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是,非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(存在于被感染的细胞内),因此,针对这一大类病毒蛋白质的抗体,其实是没有抗病毒作用的。

那么,抗体针对存在于病毒颗粒中的蛋白质(所谓针对,通俗讲就是一个萝卜一个坑,这种抗体特异性地结合这种蛋白质),是否就有抗病毒作用?答案是,只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。

新冠病毒表面是一层包膜,针对包膜里面的病毒蛋白质,抗体无法接触到,因此,这部分抗体也不具有抗病毒的效应。

总之,病毒颗粒感染机体后,体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体,但大多数抗体其实没有抗病毒的作用,只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,才可能有抗病毒作用。

抗体发挥作用的途径分为两类:中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞(御敌于国门外);非中和性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬、清除病毒(杀敌于国门内)。

冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白(钉子蛋白)与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的蛋白质结合,ACE2随后发生形状结构的变化,导致病毒进入细胞内,并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子,通过化学反应合成新的病毒颗粒,这些新的病毒颗粒释放到细胞外,利用同样的方式,感染周围正常的细胞。

针对spike蛋白的抗体,结合病毒颗粒表面的spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2的结合,这也就阻断了病毒进入细胞。这种针对spike蛋白的抗体,就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞,而发挥保护作用,是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。

细胞因子风暴是这样形成的

第一财经:那些不能起到抗病毒作用的抗体,会对机体带来什么伤害?

黄波:不能够抗病毒的抗体,在某些情况下可以帮助病毒逃避免疫攻击,甚至有可能帮助病毒刺激免疫细胞释放促炎因子,助长细胞因子风暴。

病毒颗粒表面分布着不同的病毒蛋白质,能够与这些病毒蛋白质结合的抗体,即所谓的表面抗体。中和抗体属于表面抗体的一种,其作用是与病毒结合阻止病毒进入细胞,从而起到保护作用。除中和抗体外,其它表面抗体与病毒结合,可以介导吞噬细胞(主要是巨噬细胞)对病毒的吞噬,进而水解病毒的核酸和蛋白质,从而将病毒消灭掉。但是病毒很狡猾,当免疫系统进化出这样一套抗病毒的途径时,病毒也进化出一套逃逸巨噬细胞对其水解的策略,反而在巨噬细胞中存活下来,并进行复制,形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外,这样巨噬细胞转变为病毒的中间体。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情,更坏的是,病毒有可能通过巨噬细胞,促进炎症风暴。

新型冠状病毒对肺部细胞的损伤,一般不会直接导致病人的死亡,导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活,释放出大量促炎因子。典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等,形成所谓的细胞因子风暴,学名为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS的病理损伤主要表现在毛细血管。

促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞,使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量,这样内皮细胞间的缝隙,一下子变得非常大,毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出,填充肺泡,这就是炎症风暴。

那么,引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放?巨噬细胞是罪魁祸首。

巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞,数量众多。病毒感染巨噬细胞,能够迅速激活巨噬细胞,诱导巨噬细胞释放促炎因子,但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时,巨噬细胞的激活就格外强烈,能够释放超量的促炎因子,引发细胞因子风暴。

第一财经:既然病毒在巨噬细胞中繁殖,存在给机体带来巨大危害的风险,那么非中和表面抗体是不是完全不好呢?

黄波:也不是,取决于时相。

在病毒感染的早期阶段,巨噬细胞各方面功能完好,吞噬抗体介导的病毒,更多的是在溶酶体中将其水解,即便有部分病毒逃逸至胞浆,巨噬细胞启动的干扰素信号通路,也能够有效抑制病毒的复制和扩增。

在病毒感染的中后期,巨噬细胞不仅感受病毒的信号,而且感受各种细胞因子的信号,巨噬细胞的功能出现变化,病毒则利用可乘之机,一方面逃逸至胞浆,一方面大量扩增,而大量扩增的病毒数量,反过来迫使巨噬细胞被强烈激活,进而释放超量的促炎因子,造成对肺组织的损伤。

因此,针对病毒表面蛋白,中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞,而发挥保护作用,但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞,在早期阶段发挥抗病毒作用,但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。

充分认识抗体的复杂性

第一财经:针对目前的利用抗体治疗,应该如何对待?

黄波:对于新冠肺炎,太多希望寄托于抗体,但抗体并非一般理解的那样简单,即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性,甚至对疾病加重的一面,我们需要有足够的认识。

同时,这对于疫苗研发也有重要的指导意义,因为接种疫苗目的是让机体产生抗体,其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体,产生抗体很容易,但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易,这给疫苗研发带来巨大挑战。

事实上,机体清除病毒最终依靠T细胞。

中和抗体是御病毒于细胞之外,但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的,同时,中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞,仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的病毒,其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内,会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面,而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息,从而对被感染的细胞发动攻击,并将其杀灭,其结局是被感染的细胞死亡,躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。

因此,即便是中和抗体,其也不是万能的,但它却能很好地扫除障碍,让T细胞发挥最后的临门一脚。

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本文来源:未知 ( 编辑:吴军)
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